Virulence-related interactions between the resurgent pathogen Corynebacterium diphtheriae and host cells
Trotz der bereits seit den 1920er Jahren etablierten Impfung zählt Corynebacterium diphtheriae auch heute noch zu den weltweit wichtigsten bakteriellen Pathogenen und führt insbesondere in Entwicklungsländern und Krisengebieten zu Diphtherie-Ausbrüchen. Der die Krankheit prägende Virulenzfaktor ist dabei das Diphtherietoxin, das zur Bildung einer Pseudomembran, die die Atemwege verschließen kann, entscheidend beiträgt. Die Interaktion von C. diphtheriae und eng verwandten Arten mit Wirtszellen ist jedoch viel komplexer als ursprünglich angenommen, als diese Bakterien als extrazelluläre Krankheitserreger betrachtet wurden. Im Rahmen meiner Arbeit durchgeführte Studien zur Interaktion zwischen Wirt und Erreger ergaben eine Vielzahl von Virulenzfaktoren, die in unterschiedlichem Maße zur Adhäsion, Invasion und Schädigung der Wirtszellen beitragen. In Kombination führen diese Faktoren zu einer erfolgreichen Besiedlung des Wirtssystems.
Ein Grund des Erfolgs der pathogenen Corynebakterien ist ihre robuste Physiologie. Eine Vielzahl von Nischenfaktoren ohne direkte Virulenzfunktion unterstützen dabei die Besiedlung unterschiedlicher Lebensräume und erlauben eine opportunistische Lebensweise. Beispiele hierfür sind die gegen osmotischen und mechanischen Stress äußerst robuste Zellwand, die Mykomembran aus Corynomykolsäuren, die eine zusätzliche Permeabilitätsbarriere bildet, aber auch die hohe Katalaseaktivität, die zum raschen Abbau reaktiver Sauerstoffspezies führt.
Bei einer Infektion von Wirtszellen erfolgt der Kontakt durch Oberflächen-assoziierte und sekretierte Proteine. Zur Anheftung der Bakterien an Wirtszellen dienen dabei primär Pili vom SpaA-, SpaD- und SpaH-Typ, die über Sortasen an der Zellwand verankert sind und deren Verteilung Stamm-spezifisch ist. Multifunktionale Proteine wie DIP0733 und DIP2093 unterstützen die Adhäsion an den Wirt, sodass immer mehrere Systeme am Wirtskontakt beteiligt sind. Neben der Schädigung von Makrophagen durch Toxine und der von der Bakterienzahl abhängigen Induktion von Zelltodmechanismen wie Apoptose, Pyroptose und Nekrose, beobachten wir bei nicht-toxigenen Isolaten auch eine Verzögerung der Phagolysosomenbildung. Dieser Effekt ist im Gegensatz zu Mycobacterium tuberculosis nicht abhängig von Trehalosyldimykolaten (Cordfaktor). Der Mechanismus hinter diesem Phänomen ist noch unklar.
Im Gegensatz dazu sind Erkennung und inflammatorische Signalweiterleitung sowohl in humanen als auch in murinen Phagozyten gut untersucht. Die Phagozytose ist dabei abhängig von TLR2 und MyD88. MyD88-defiziente Stämme zeigen in unseren Experimenten weder Phagozytose noch Zytokinproduktion. Ein Defekt des C-Typ-Lectinrezeptors Mincle reduziert die Zytokinproduktion, ohne die Phagocytose zu beeinträchtigen. Die DNA phagozytierter und lysierter Bakterien im Endosom wird über TLR9 erkannt. Zudem kommt es zur Induktion den NFκB-Signalwegs.
Hier geht es zum Video des Science Slams:
Vita
zur Vita von PD Dr. Lisa Bäumer
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Trotz der bereits seit den 1920er Jahren etablierten Impfung zählt Corynebacterium diphtheriae auch heute noch zu den weltweit wichtigsten bakteriellen Pathogenen und führt insbesondere in Entwicklungsländern und Krisengebieten zu Diphtherie-Ausbrüchen. Der die Krankheit prägende Virulenzfaktor ist dabei das Diphtherietoxin, das zur Bildung einer Pseudomembran, die die Atemwege verschließen kann, entscheidend beiträgt. Die Interaktion von C. diphtheriae und eng verwandten Arten mit Wirtszellen ist jedoch viel komplexer als ursprünglich angenommen, als diese Bakterien als extrazelluläre Krankheitserreger betrachtet wurden. Im Rahmen meiner Arbeit durchgeführte Studien zur Interaktion zwischen Wirt und Erreger ergaben eine Vielzahl von Virulenzfaktoren, die in unterschiedlichem Maße zur Adhäsion, Invasion und Schädigung der Wirtszellen beitragen. In Kombination führen diese Faktoren zu einer erfolgreichen Besiedlung des Wirtssystems.
Ein Grund des Erfolgs der pathogenen Corynebakterien ist ihre robuste Physiologie. Eine Vielzahl von Nischenfaktoren ohne direkte Virulenzfunktion unterstützen dabei die Besiedlung unterschiedlicher Lebensräume und erlauben eine opportunistische Lebensweise. Beispiele hierfür sind die gegen osmotischen und mechanischen Stress äußerst robuste Zellwand, die Mykomembran aus Corynomykolsäuren, die eine zusätzliche Permeabilitätsbarriere bildet, aber auch die hohe Katalaseaktivität, die zum raschen Abbau reaktiver Sauerstoffspezies führt.
Bei einer Infektion von Wirtszellen erfolgt der Kontakt durch Oberflächen-assoziierte und sekretierte Proteine. Zur Anheftung der Bakterien an Wirtszellen dienen dabei primär Pili vom SpaA-, SpaD- und SpaH-Typ, die über Sortasen an der Zellwand verankert sind und deren Verteilung Stamm-spezifisch ist. Multifunktionale Proteine wie DIP0733 und DIP2093 unterstützen die Adhäsion an den Wirt, sodass immer mehrere Systeme am Wirtskontakt beteiligt sind. Neben der Schädigung von Makrophagen durch Toxine und der von der Bakterienzahl abhängigen Induktion von Zelltodmechanismen wie Apoptose, Pyroptose und Nekrose, beobachten wir bei nicht-toxigenen Isolaten auch eine Verzögerung der Phagolysosomenbildung. Dieser Effekt ist im Gegensatz zu Mycobacterium tuberculosis nicht abhängig von Trehalosyldimykolaten (Cordfaktor). Der Mechanismus hinter diesem Phänomen ist noch unklar.
Im Gegensatz dazu sind Erkennung und inflammatorische Signalweiterleitung sowohl in humanen als auch in murinen Phagozyten gut untersucht. Die Phagozytose ist dabei abhängig von TLR2 und MyD88. MyD88-defiziente Stämme zeigen in unseren Experimenten weder Phagozytose noch Zytokinproduktion. Ein Defekt des C-Typ-Lectinrezeptors Mincle reduziert die Zytokinproduktion, ohne die Phagocytose zu beeinträchtigen. Die DNA phagozytierter und lysierter Bakterien im Endosom wird über TLR9 erkannt. Zudem kommt es zur Induktion den NFκB-Signalwegs.
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