Die Rolle immunsuppressiver Zellen in der Transplantations- und Tumorimmunologie
Immunregulatorische Zellen, zu denen mesenchymale Stroma- (MSCs) und myeloide Suppressor-Zellen (MDSCs) gehören, sind wichtig für das immunologische Gleichgewicht. Sie sollen überschießende und langanhaltende Immunantworten, die schädlich sein können, verhindern. Diese lebenswichtigen immunmodulierende Funktion kann jedoch von Neoplasien „gekapert“ werden und so eine effiziente Bekämpfung der Tumorzellen durch das Immunsystem verhindern.
Starke Entzündungsreaktionen stellen eine erhebliche Hürde bei der Stammzelltransplantation vom Fremdspender dar. Diese sogenannte Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) betrifft fast die Hälfte der Patienten und kann einen tödlichen Verlauf haben. Dabei werden Organsysteme (wie die Haut, Leber oder Darm) des Patienten durch das neu transplantierte Immunsystem des Spenders abgestoßen. In dieser komplexen Krankheitssituation zeigte eine Behandlung mit transferierten MSCs vielversprechende Ergebnisse. MSCs modulieren nicht nur das Immunsystem, sondern wirken zudem regenerativ. Ein besseres Verständnis der Biologie vom MSCs, wird uns den Weg zu einer noch besseren Behandlung ebnen. In meinen Arbeiten konnte ich darstellen, wie MSCs T-Lymphozyten und Monozyten so reprogrammieren, dass sie Immunantworten nicht verstärken, sondern abmildern. Darüber hinaus war es mir möglich, einen neuartigen Zusammenhang zwischen dem Energiestoffwechsel von MSCs und ihrer Fähigkeit zur Immunregulation herzustellen. Der Abbau von Kohlenhydraten kontrolliert dabei die Synthese eines immunregulatorischen Schlüsselmoleküls mit dem Namen Indoleamine-2,3-dioxygenase. Diese Erkenntnisse sollen uns dabei unterstützen, (A) über Eingriffe in den Stoffwechsel die Wirksamkeit von MSCs in der Klinik weiter zu verbessern oder (B) auf der Grundlage ausgewählter Stoffwechseleigenschaften die besonders potenten MSCs gezielt anzureichern, um sie den Patienten zu infundieren. Diese in der Behandlung der GvHD sehr nützlichen Zellen sind auch in der Umgebung von Tumoren zu finden. Wie wir zeigen konnten, unterstützen sie hier unter anderem die Widerstandfähigkeit von Leukämiezellen gegenüber Chemotherapeutika.
Ähnlich wie MSCs, verhalten sich auch MDSCs als wichtige Schaltstellen von Immunantworten. Interessanterweise, konnte ich beschreiben, dass MDSCs in Patienten mit einer GvHD besonders stark zunehmen. Wir verstehen diesen Befund als Reaktion des Organismus auf die starke Entzündungsreaktion. Dieses elegante System der negativen Rückkoppelung wird von Tumorerkrankungen häufig übernommen. Es wird eine starke Entzündungsreaktion, die immunregulierende Zellen (wie MDSCs oder MSCs) aktiviert, ausgelöst. So sehen wir eine Anreicherung von MDSCs auch in der chronisch lymphatischen (CLL) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML). In beiden Fällen, konnten wir zeigen, dass CLL- oder AML-Vesikel u.a. über den Transport von Erbinformation in der Lage sind, aus regulären Monozyten MDSCs zu generieren, die dann der Antitumor-Immunantwort entgegen-wirken. Konsequenterweise ist es wichtig, Strategien zu entwickeln, um MDSCs in Tumorpatienten zu eliminieren. Dazu gehören auch, die von uns vorgestellten CD33:CD3 Antikörper, die dazu beitragen, dass sich die T-Lymphozyten erfolgreich gegen die MDSCs richten.
Ein besseres Verständnis dieser Prozesse, wird es uns erlauben, neue Ansätze in der Tumortherapie zu entwickeln. Gleichzeitig wollen wir unsere Erkenntnisse aus der Tumorbiologie nutzen, um Strategien für eine gezielte Immunregulation zu entwickeln. Diese sollen die Grundlage für experimentelle Ansätze zur Behandlung der GvHD bilden.
Die Rolle immunsuppressiver Zellen in der Transplantations- und Tumorimmunologie
Immunregulatorische Zellen, zu denen mesenchymale Stroma- (MSCs) und myeloide Suppressor-Zellen (MDSCs) gehören, sind wichtig für das immunologische Gleichgewicht. Sie sollen überschießende und langanhaltende Immunantworten, die schädlich sein können, verhindern. Diese lebenswichtigen immunmodulierende Funktion kann jedoch von Neoplasien „gekapert“ werden und so eine effiziente Bekämpfung der Tumorzellen durch das Immunsystem verhindern.
Starke Entzündungsreaktionen stellen eine erhebliche Hürde bei der Stammzelltransplantation vom Fremdspender dar. Diese sogenannte Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) betrifft fast die Hälfte der Patienten und kann einen tödlichen Verlauf haben. Dabei werden Organsysteme (wie die Haut, Leber oder Darm) des Patienten durch das neu transplantierte Immunsystem des Spenders abgestoßen. In dieser komplexen Krankheitssituation zeigte eine Behandlung mit transferierten MSCs vielversprechende Ergebnisse. MSCs modulieren nicht nur das Immunsystem, sondern wirken zudem regenerativ. Ein besseres Verständnis der Biologie vom MSCs, wird uns den Weg zu einer noch besseren Behandlung ebnen. In meinen Arbeiten konnte ich darstellen, wie MSCs T-Lymphozyten und Monozyten so reprogrammieren, dass sie Immunantworten nicht verstärken, sondern abmildern. Darüber hinaus war es mir möglich, einen neuartigen Zusammenhang zwischen dem Energiestoffwechsel von MSCs und ihrer Fähigkeit zur Immunregulation herzustellen. Der Abbau von Kohlenhydraten kontrolliert dabei die Synthese eines immunregulatorischen Schlüsselmoleküls mit dem Namen Indoleamine-2,3-dioxygenase. Diese Erkenntnisse sollen uns dabei unterstützen, (A) über Eingriffe in den Stoffwechsel die Wirksamkeit von MSCs in der Klinik weiter zu verbessern oder (B) auf der Grundlage ausgewählter Stoffwechseleigenschaften die besonders potenten MSCs gezielt anzureichern, um sie den Patienten zu infundieren. Diese in der Behandlung der GvHD sehr nützlichen Zellen sind auch in der Umgebung von Tumoren zu finden. Wie wir zeigen konnten, unterstützen sie hier unter anderem die Widerstandfähigkeit von Leukämiezellen gegenüber Chemotherapeutika.
Ähnlich wie MSCs, verhalten sich auch MDSCs als wichtige Schaltstellen von Immunantworten. Interessanterweise, konnte ich beschreiben, dass MDSCs in Patienten mit einer GvHD besonders stark zunehmen. Wir verstehen diesen Befund als Reaktion des Organismus auf die starke Entzündungsreaktion. Dieses elegante System der negativen Rückkoppelung wird von Tumorerkrankungen häufig übernommen. Es wird eine starke Entzündungsreaktion, die immunregulierende Zellen (wie MDSCs oder MSCs) aktiviert, ausgelöst. So sehen wir eine Anreicherung von MDSCs auch in der chronisch lymphatischen (CLL) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML). In beiden Fällen, konnten wir zeigen, dass CLL- oder AML-Vesikel u.a. über den Transport von Erbinformation in der Lage sind, aus regulären Monozyten MDSCs zu generieren, die dann der Antitumor-Immunantwort entgegen-wirken. Konsequenterweise ist es wichtig, Strategien zu entwickeln, um MDSCs in Tumorpatienten zu eliminieren. Dazu gehören auch, die von uns vorgestellten CD33:CD3 Antikörper, die dazu beitragen, dass sich die T-Lymphozyten erfolgreich gegen die MDSCs richten.
Ein besseres Verständnis dieser Prozesse, wird es uns erlauben, neue Ansätze in der Tumortherapie zu entwickeln. Gleichzeitig wollen wir unsere Erkenntnisse aus der Tumorbiologie nutzen, um Strategien für eine gezielte Immunregulation zu entwickeln. Diese sollen die Grundlage für experimentelle Ansätze zur Behandlung der GvHD bilden.
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